La Catedral Metropolitana Todos Los Santos, más conocida como Iglesia Matriz, fue la primera iglesia de la ciudad, nació 1573 con la ciudad de Santa Fe “la Vieja”, en la actual región de Cayastá. Fue puesta bajo la advocación de la “Universidad de Todos los Santos” por Don Juan de Garay, según recogió el escribano Pedro E. Espinosa, Juan de Garay, en pie, junto al «palo rollo», símbolo de la justicia y el poder real, Garay decía:
Otro sí, en la traza de esta ciudad tengo señalados dos solares para la Iglesia Mayor, la cual nombró “La vocación de todos los santos”.
En un extracto del Acta de la fundación se comenta que al trasladarse la ciudad de Santa Fe a su actual ubicación en (1651- 1660), ocupó el mismo sitio que la primitiva frente a la Plaza Mayor (hoy Plaza 25 de Mayo) en una construcción muy precaria. De a poco, los sucesivos gobiernos la mejoraron y expandieron, entre las dificultades económicas y técnicas de la ciudad.
La construcción en tres naves data de 1747 y los cambios más importantes que le dan el aspecto actual se desarrollaron en 1833, durante la administración del Dr. Amenábar.
En el año 1934 la Diócesis fue elevada a Arquidiócesis y es cuando recibe el título de Catedral Metropolitana. En el año 1942 fue declarada Monumento Histórico Nacional y en el antiguo Baptisterio se conserva la histórica “Vera Cruz”, que dio origen al añadido del nombre primitivo de la Ciudad: Santa Fe de la Vera Cruz.
El frente de la Iglesia, neoclásico italiano, está rematado por dos torres campanario y la veleta “gallito” que data de la construcción original. Los muros tienen una estructura de arcos de ladrillo cocido cerrados con tapia y adobe de hasta 1,35 mts de espesor. Las tres puertas que dan al frente son ornamentadas con antiguas tachas coloniales, y hay otra puerta que da al muro lateral oeste, permitiendo el acceso al recinto.
La Catedral está constituida por tres naves, que están separadas por dos hileras de arcos de medio punto sobre pilares de ladrillo. La nave central está constituida con una bóveda de cañón corrido, y las laterales con bóvedas por aristas. Las puertas que flanquean el presbiterio y las que introducen en la sacristía a través del actual baptisterio se conservan de la primitiva iglesia de Cayastá.
El Altar contiene reliquias de San Jerónimo, patrono de la ciudad; y del mártir San Sarturnino. Se pueden observar las imágenes policromadas y de vestir de Santa Rosa de Lima (de estilo barroco), San Roque y San Jerónimo (de escuela hispana, data de los primeros años de la existencia de la iglesia); así como la Cruz Mayor proveniente de la reducción de Mocovíes. Las pilas de agua bendita, ubicadas en el ingreso del recinto, fueron donadas por Don Juan Manuel de Rosas.
Entre sus objetos de valor histórico se destacan, el púlpito que proviene de una de las primeras construcciones de la catedral de Buenos Aires, también se encuentra una pintura al óleo llamada La Reunión de Todos los Santos, de Manuel Plá y Valor, del siglo XIX. Además, una escultura de mármol de Cristo Crucificado, esculpida por Jean-Baptiste Pigalle y regalada por Rosas al entonces gobernador de Santa Fe Estanislao López.
En su interior se hallan enterrados el canónigo José Ignacio de Amenábar, el obispo de Paraná José Gelabert y Crespo, los arzobispos de Santa Fe, el cardenal Nicolás Fasolino y el monseñor Vicente Faustino Zaspe, el obispo auxiliar Enrique Príncipe y los gobernantes de Santa Fe, Simón y Manuel de Iriondo. En las urnas que se encuentran en el atrio, están las cenizas de Juan Apóstoles Martínez y José María Aguirre, dos soldados santafesinos en la Guerra de la Independencia Argentina.
En el año 1942 fue declarada Monumento Histórico Nacional por el decreto 112765.
Siguiendo con la línea de edificaciones, y calle por medio, se encuentra el Arzobispado. Con ingreso sobre la ochava, esta gran casona de dos pisos fue sede del antiguo Banco Nacional hasta 1891, siendo luego residencia de la familia Silva. A mediados del siglo XIX, el inmueble estuvo ocupado por la curia santafesina y fue residencia del Obispo José María Gelabert y Crespo. Ya entrando el siglo actual, más precisamente en 1940, se decidió demoler el edificio original debido a que el inmueble no era apto para las necesidades del Arzobispado, e iniciar la construcción del edificio actual, adaptado a las necesidades de la curia santafesina. La construcción se inició el 14 de marzo de 1941 y concluyeron el 19 de enero de 1943.