La ciudad de Santa Fe fundada en 1573, a orillas del río Quiloazas -hoy San Javier-, recibió la llegada de los Jesuitas en 1609. Un año más tarde comenzó la construcción del Santuario Nuestra Señora de los Milagros, templo católico perteneciente a la Compañía de Jesús. Durante el siglo XVII también se construye el colegio, sentando las bases de la primera enseñanza primaria y gratuita de la región. Luego, con el traslado de la ciudad (1651-1660) a su actual emplazamiento, el colegio continuó su actividad, conservando la misma ubicación que tenían en Cayastá en relación a la plaza. El actual templo comenzó a construirse en el año 1697 y en 1700 ya era una realidad.
Esta Iglesia fue declarada Monumento Histórico Nacional en 1942 por decreto nº 112.765.
Apreciaciones de valor arquitectónico destacan una placa en la fachada exterior, arriba de la puerta principal, que indica el año de su origen, 1660 en la ciudad trasladada. La construcción actual, terminada en 1700, contaba con una torre en su lado norte, que se derrumbó 14 años más tarde. En el eje de la nave central, una puerta con arco de medio punto, enmarcada por pilastras y un dintel recto, sirve de acceso principal y único desde calle Comercio (hoy San Martín). Al nivel del coro interior, se encuentran tres ventanas, rematadas con frontis de molduras curvas que sirve de cierre superior, la central y mayor, cegada interiormente con pared.
La torre actual fue terminada en 1755, respondiendo a un planteo arquitectónico provisto de ornatos, pilastras, cornisas y vanos que rematan en un campanario coronado por una espadaña cuadrangular con pilares en las esquinas.
En el interior de la Iglesia, hubo algunas modificaciones con respecto a la planta inicial. Contaba con una nave de planta rectangular y cruz latina, los muros eran de tapia, piedra del río Paraná y ladrillos de adobe, los techados a dos aguas con cubierta de tejas, actualmente de chapas galvanizadas sobre cielorraso de yeso, de bóveda de cañón corrido. Posteriormente se agregaron dos naves laterales, al norte ocupando el antiguo cementerio y al sur parte del Patio de los Naranjos, unidas espacialmente con la nave central por tres arcos de medio punto, introduciendo al mismo tiempo, elementos decorativos de estilo neoclásico.
La compañía de Jesús dejó una herencia tanto de valor arquitectónico como artística. Algunos de gran valor como el Óleo "La escena del Sudor Milagroso", obra de Juan Cingolani, 1919; un Púlpito hecho en la reducción de Loreto; un Órgano Ópus 589 (1886) de la fábrica de Cavaillé-Coll. El Retablo mayor, que en su parte inferior, contiene las imágenes de San Ignacio de Loyola y San Francisco Javier y, en la parte superior, a San Pedro Claver S.J., San Francisco de Borja S.J., y San Estanislao Kostka, culminando en el centro inferior, la pintura de la Inmaculada Concepción pintada en 1634 por el Hno. Coadjutor Luis Berger, siendo que el “Sudor Milagroso” se produjo el 9 de mayo de 1636.
Expulsión de los jesuitas
Desde 1767 hasta 1862 se suspendió el culto a la Virgen Nuestra Señora de los Milagros, quedando cerrados el Colegio y la Iglesia, debido a la expulsión de los Jesuitas del Imperio español. Ante esta situación, la ciudadanía reclamó al gobierno la veneración del cuadro milagroso, que fruto de la presión social el Cabildo ordena que se traslade el cuadro a la Iglesia Matriz (Catedral metropolitana Todos los Santos). Con la llegada de los sacerdotes mercedarios, quienes se hicieron cargo tanto del Colegio como de la Iglesia, el cuadro volvió a su lugar original.
El Presidente de la Junta Municipal de Temporalidades, Prudencio María de Gastañaduy, por oficio del 26 de febrero, informa que por auto que dictó la Junta Superior de Aplicaciones de Buenos Aires, el 16 de enero último, ha dispuesto entregar a los Mercedarios “todo lo accesorio” que fue de los Jesuitas, en cumplimiento del auto del 6 de junio de 1792, entendiéndose el Colegio, y con excepción del cuadro edificado del Oficio de Misiones, el cual se destinará, provisoriamente para el Cabildo y la Cárcel de acuerdo con la providencia del 27 de febrero de 1793. Se conceden 3 días de plazo, a contar de mañana, para desocupar los cuartos que sirven de Cárcel, advirtiéndose, que en caso de ocuparse al Obispo de Misiones, con el Cabildo, Archivo y Calabozos, sean con cargo de alquiler que se tasará por peritos, y a satisfacerse con el ramo de Propios y Arbitrios. Se resuelve dar vista al Procurador General, avisándose de esta determinación al Comandante de Armas.
ACTA CABILDO DE SANTA FE. 7 de Marzo de 1794. Tomo XVI A, XVI f 252 a 253.